Indução da formação de sinapses pela síntese de novo de neurotransmissores

Nature Communications volume 13, número do artigo: 3060 (2022) Citar este artigo

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Uma questão vital na neurociência é como os neurônios alinham suas estruturas pós-sinápticas com os locais de liberação pré-sinápticos. Embora se saiba que as proteínas de adesão sináptica contribuem neste processo, o papel dos neurotransmissores permanece obscuro. Aqui investigamos se a biossíntese de novo e a liberação vesicular de um transmissor não canônico podem facilitar a montagem de suas pós-sinapses correspondentes. Demonstramos que, tanto em neurônios humanos derivados de células-tronco quanto em neurônios de camundongos in vivo de identidade puramente glutamatérgica, a expressão ectópica de enzimas de síntese de GABA e transportadores vesiculares é suficiente para produzir GABA a partir do glutamato ambiente e transmiti-lo a partir de terminais pré-sinápticos. Isto permite a acumulação eficiente e a ativação consistente de receptores GABAA pós-sinápticos e gera sinapses GABAérgicas totalmente funcionais que operam em paralelo, mas independentemente de suas contrapartes glutamatérgicas. Estas descobertas sugerem que a libertação pré-sináptica de um neurotransmissor em si pode sinalizar a organização de um aparelho pós-sináptico relevante, que poderia ser diretamente modificado para reprogramar a identidade sináptica dos neurónios.

Os neurônios se comunicam entre si por meio de estruturas especializadas chamadas sinapses. A forma como as sinapses estabelecem e mantêm a sua identidade permanece em grande parte obscura. De acordo com uma teoria, as moléculas de adesão celular sinápticas (SAMs) desencadeiam a formação de sinapses, promovendo interações transsinápticas entre componentes pré e pós-sinápticos . Em apoio a esta hipótese, a expressão ectópica de SAMs pode respectivamente aumentar ou induzir a sinaptogênese tanto em neurônios quanto em células não neuronais . Além disso, também foi relatado que deleções genéticas individuais de alguns SAMs diminuíram o número de sinapses em graus variáveis, embora não tenham eliminado completamente a montagem de sinapses .

Curiosamente, apesar destes poucos casos, os modelos de knock-out constitutivo ou condicional (KO) para a grande maioria dos SAMs não apresentam quaisquer deficiências em grande escala na formação de sinapses e afectam apenas a sua maturação funcional, o que ocasionalmente pode levar a uma perda subsequente de sinapses. sinapses ao longo do tempo11,12,13,14,15. Além disso, os mecanismos dependentes de SAM ainda não explicam a produção de diferentes tipos de sinapses, porque vários SAMs pós-sinápticos especificamente localizados nas sinapses principais do ácido glutamatérgico ou do ácido γ-aminobutírico (GABA) podem frequentemente interagir com parceiros de ligação pré-sinápticos comuns que são similarmente distribuído em ambos os tipos de sinapses16,17,18. Assim, sinais celulares alternativos diferentes dos SAMs poderiam ser primários ou simultaneamente necessários para a sinaptogênese e alinhamento confiável do aparelho sináptico complementar.

Um segundo modelo de sinaptogênese implica que a liberação de neurotransmissores pode modular diretamente esse processo. Em resposta a vários transmissores produzidos nos terminais pré-sinápticos, os seus compartimentos pós-sinápticos recrutam classes distintas de receptores que conferem propriedades funcionais às sinapses. Esta teoria é ainda reforçada por estudos que mostram que a deleção dos receptores GABAA (GABAARs) pode prejudicar tanto a morfologia como a especificidade do alvo de um subconjunto de sinapses GABAérgicas . Evidências adicionais de arranjos pós-sinápticos dependentes de transmissores foram obtidas a partir de observações recentes de que diferentes cotransmissores sintetizados dentro de um único neurônio podem frequentemente tornar-se segregados em terminais pré-sinápticos independentes que entram em contato com populações celulares pós-sinápticas distintas . Além disso, alguns neurônios podem até alternar entre tipos de transmissores de maneira dependente da atividade, o que por sua vez altera os níveis e composições de seus receptores correspondentes nas pós-sinapses24,25.

Talvez o argumento mais convincente para a sinaptogênese induzida por transmissor apareça em dois estudos seminais que demonstram que a rápida fotólise de glutamato e GABA "enjaulados" perto de ramos dendríticos pode causar acúmulo local de receptores pós-sinápticos e proteínas de estrutura, resultando na formação de sinapses imaturas que podem eventualmente se integrar em circuitos neurais existentes26,27. Esse fenômeno também foi reproduzido com sucesso em diferentes subtipos neurais localizados em diversas regiões cerebrais de uma ampla faixa etária de animais28,29,30. No entanto, permanece desconhecido (i) se tais mecanismos podem operar durante a liberação pré-sináptica de neurotransmissores fisiologicamente relevantes, (ii) se essas sinapses nascentes induzidas por transmissores sofrem maturação morfológica e/ou funcional adicional, (iii) se a identidade do transmissor de um neurônio em si poderiam ser deliberadamente manipulados usando fatores exógenos, (iv) se a alteração do neurotransmissor liberado pudesse levar diretamente à produção de diferentes tipos de sinapses, e (v) se essas sinapses induzidas por transmissores também poderiam se desenvolver in vivo, especialmente em animais vivos. Abordar essas questões pode permitir compreender os princípios fundamentais de como as sinapses se formam e adquirem suas identidades.