Ondas de ultrassom em tumores por meio de irradiação com agulha para medicina precisa

Scientific Reports volume 12, Artigo número: 6513 (2022) Citar este artigo

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Baseadas na conversa interdisciplinar entre a física e as ciências biológicas, as estratégias de diagnóstico e tratamento baseadas em medicina de precisão ganharam recentemente grande atenção pela aplicabilidade real de novas abordagens de engenharia em muitas áreas médicas, particularmente na oncologia. Dentro deste quadro, o uso de ultrassons empregados para atacar células cancerígenas em tumores para induzir possíveis danos mecânicos em diferentes escalas tem recebido atenção crescente de estudiosos e cientistas em todo o mundo. Com estas considerações em mente, com base em soluções elastodinâmicas ad hoc e simulações numéricas, propomos um estudo piloto para modelagem in silico da propagação de ondas de ultrassom no interior dos tecidos, com o objetivo de selecionar frequências e potências adequadas para serem irradiadas localmente através de uma nova plataforma teragnóstica baseada na tecnologia Lab-on-Fiber, batizada de hospital na agulha e já objeto de patente. Considera-se que os resultados e os conhecimentos biofísicos relacionados obtidos a partir das análises poderão abrir caminho para a perspectiva de novas abordagens diagnósticas e terapêuticas integradas que poderão desempenhar um papel central em futuras aplicações da medicina precisa, a partir da crescente sinergia entre física, engenharia e biologia.

A necessidade de reduzir os efeitos colaterais para os pacientes tem ocupado progressivamente uma posição de destaque na otimização de uma vasta categoria de aplicações clínicas. Para este fim, a medicina de precisão1,2,3,4,5 tornou-se um alvo estratégico para reduzir as doses de medicamentos entregues ao paciente, seguindo essencialmente duas abordagens principais. A primeira é baseada em tratamentos desenhados de acordo com as características genômicas do paciente. A segunda visa evitar um procedimento de entrega sistêmica de medicamentos, tentando liberar pequenas quantidades de medicamentos, mas com maior precisão, explorando também tratamentos localizados, que estão se tornando o padrão ouro em oncologia. O objetivo final é cancelar ou pelo menos minimizar os efeitos colaterais negativos de muitas abordagens terapêuticas, como a administração sistêmica de medicamentos quimioterápicos ou radionuclídeos. Mesmo a radioterapia pode envolver riscos intrínsecos elevados para os tecidos saudáveis, dependendo do tipo de cancro, da sua localização, da dose de radiação e de outros factores. No tratamento do glioblastoma6,7,8,9, a cirurgia consegue remover o câncer principal, mas mesmo na ausência de metástases, muitas pequenas infiltrações cancerígenas podem estar presentes. Se não forem completamente removidos, novas massas cancerígenas podem ser regeneradas num período de tempo relativamente curto. Neste caso, as estratégias de medicina de precisão acima mencionadas são muito difíceis de aplicar porque estas infiltrações são difíceis de detectar e estão distribuídas por uma região bastante extensa. Estes obstáculos dificultam a possibilidade de obter um resultado definitivo que evite qualquer recorrência através da medicina de precisão, de modo que uma abordagem de administração sistémica de medicamentos é, no entanto, preferida em várias circunstâncias, embora os medicamentos utilizados possam ter um nível de toxicidade dramaticamente elevado. Para superar este problema, uma terapia ideal implicaria a adoção de estratégias minimamente invasivas capazes de atacar seletivamente as células cancerígenas, preservando o tecido saudável. Nessa linha de argumentação, uma possível solução parece ser oferecida pelo uso de vibrações ultrassônicas, que demonstraram ter um efeito diferente nas células cancerígenas e saudáveis, tanto em sistemas unicelulares quanto em aglomerados celulares heterotípicos na mesoescala10, 11,12.

Do ponto de vista mecânico, as células saudáveis ​​e cancerosas exibem, de facto, frequências de ressonância naturais distintas. Esta propriedade está associada a uma alteração tumorigênica das propriedades mecânicas das estruturas do citoesqueleto das células cancerígenas12,13, segundo as quais as células tumorais são, em média, mais deformáveis ​​que as células normais. Consequentemente, através da escolha ideal da frequência de estimulação ultrassônica, as oscilações induzidas em uma área selecionada podem causar danos às estruturas vivas do câncer, minimizando os efeitos no ambiente saudável do hospedeiro. Estes efeitos ainda não completamente compreendidos podem incluir a ruptura de alguns componentes estruturais celulares devido às vibrações de alta frequência devidas aos ultrassons (em princípio, muito semelhantes à litotripsia14), bem como danos celulares induzidos por fenómenos semelhantes à fadiga mecânica, que podem por sua vez alterar o programa celular e a mecanobiologia. Apesar desta solução teórica parecer muito adequada, infelizmente, ela não poderia ser adotada nos casos em que estruturas biológicas anecóicas impedem a administração direta de ultrassons, como em aplicações intracranianas, devido à presença de osso, bem como para algumas massas tumorais de mama. colocados em posições onde a atenuação do tecido adiposo poderia limitar a potencial eficácia terapêutica. Para superar estes problemas, é necessária uma aplicação localizada de ultrassom por meio de sondas concebidas ad hoc, capazes de atingir o local de irradiação da forma menos invasiva possível. Pensando nisso, pensamos em aproveitar uma ideia relacionada à possibilidade de criação de uma plataforma tecnológica inovadora, chamada “o hospital na agulha”15. O conceito 'hospital na agulha' prevê o desenvolvimento de uma ferramenta médica minimamente invasiva para aplicações de diagnóstico e terapia, baseada na integração de diferentes funcionalidades numa única agulha médica. Conforme discutido mais extensivamente na seção “O hospital na agulha”, um dispositivo tão compacto depende principalmente das vantagens oferecidas pelas sondas baseadas em fibra óptica16,17,18,19,20,21, que, graças às suas características intrínsecas, são adequadas para ser inserido no lúmen de uma agulha médica padrão20,22. Ao explorar a flexibilidade oferecida pela tecnologia Lab-on-Fiber (LOF)23, as fibras ópticas estão de facto a emergir como plataformas únicas para a realização de dispositivos miniaturizados e plug-and-play para diagnóstico e terapia, incluindo biópsias de líquidos e tecidos baseadas em na detecção de biomoléculas relevantes24,25, administração localizada de medicamentos com controle de luz26,27, imagens baseadas em ultrassom localizado de alta precisão28, tratamentos térmicos29,30 e reconhecimento de tecidos cancerígenos com base em espectroscopia óptica31. Neste contexto, aproveitando a abordagem localizada que está na base do dispositivo “hospital na agulha”, estudamos a possibilidade de conduzir ondas de ultrassom dentro da área de interesse, explorando a sua propagação através da agulha, otimizando assim o estimulação localizada de estruturas biológicas residentes. Desta forma, é possível aplicar diretamente ultrassons terapêuticos de baixa intensidade com mínima invasividade em regiões de risco para sonicar células, bem como pequenas massas sólidas em tecidos moles, como no caso acima mencionado de operações intracranianas, em que um pequeno orifício no interior o crânio é necessário para permitir a inserção da agulha. Motivada por resultados teóricos recentes e descobertas experimentais que relatam que os ultrassons podem ter o potencial de deter ou atrasar o desenvolvimento de alguns tipos de cancro32,33,34, a abordagem proposta pode tornar-se instrumental para resolver, pelo menos em princípio, o compromisso crítico entre a invasividade e o impacto da cura. Sob essas considerações, no presente trabalho, exploramos a possibilidade de utilizar o hospital no dispositivo de agulha para uma terapia oncológica minimamente invasiva baseada em ultrassom. Mais precisamente, na seção “Análise de dispersão de massas tumorais esféricas para estimar frequências de ultrassom dependentes do crescimento”, utilizamos métodos bem estabelecidos de elastodinâmica e teoria de espalhamento acústico para prever as frequências de ressonância de tumores sólidos esferoidais cultivados em ambientes elásticos para conduzir a oscilação do atuador, explorando as discrepâncias de rigidez que se desenvolvem entre o tumor e os tecidos do hospedeiro como resultado da remodelação do material induzida pelo crescimento. Após descrever na seção “O hospital na agulha” o sistema que chamamos de “hospital na agulha”, analisamos na seção “Uma configuração de agulha para guiamento de ultrassom” a propagação de ondas ultrassônicas nas frequências previstas através de uma agulha médica e suas irradiação no meio circundante com a ajuda de um modelo numérico para examinar os principais parâmetros geométricos (na verdade o diâmetro interno, o comprimento e a nitidez da agulha), que influenciam a transmissão da potência acústica do instrumento. À luz da necessidade de conceber novas estratégias de engenharia para uma medicina precisa, considera-se que o estudo proposto poderia ajudar a conceber uma nova ferramenta para o tratamento do cancro baseada na utilização de ultrassons administrados através de uma plataforma teragnóstica integrada que combina a sonicação com outras soluções. , como administração direcionada de medicamentos e diagnóstico em tempo real, com uma única agulha.